Разбор данных о вакцине ChAdOx1 (Оксфорд/АстраЗенека), часть 2
Среди вакцин разной степени успешности у нас есть любимчик. Это ChAdOx1 АстраЗенеки и Оксфорда — удивительная вакцина: с её КИ всё время происходят разные злоключения, дизайн исследования приходится адаптировать к новым реалиям, в итоге результаты превратились в винегрет, в котором довольно трудно разобраться — но если все же начать это делать, то оказываешься в настоящей шекспировской драме. И как бы эта драма в итоге не заставила плакать всех…
Есть ощущение, что команда Оксфорда/АстраЗенеки не очень-то стремится к призовым местам в гонке вакцин: со своими ~70% эффективности Чедокс1 позади многих. Но без манипуляций и натягивания сов на глобус они не обходятся—разберем их новый промежуточный анализ на дату отсечения 7 декабря (разбор первого промежуточного анализа на 4 ноября лежит здесь).
Но сначала подробнее о злоключениях.
Злоключение один началось с того, что вакцину, которая разрабатывалась для однократного введения (и проверялась в таком режиме в фазе 1), 20 июля было решено перевести в 2-дозовый режим, поскольку эффективность по схеме прайм-буст с интервалом 28 дней (4 недели) по предварительным данным фазы I/II показалась разработчикам более высокой. Тогда же возникла рабочая гипотеза, что чем меньше интервал между v1 и v2 — тем лучше защита.
Но вот беда — к моменту модификации дизайна исследования для части уже набранных участников возрастной группы 18–55 с даты v1 прошло более 28 дней, плюс с изготовлением вакцины для буста в срок возникли проблемы, и логистика на местах не везде отработала.
В итоге 17176 человек (в общих данных заявлено 17177, но в детализации мы одного не досчитались), получивших 2 дозы вакцины/плацебо, пришлось разделить на подгруппы по интервалу между 1 и 2 дозой: менее 6 недель, 6–8 недель, 9–11 недель, 12 и более недель. Подгруппа 12 и более недель продемонстрировала самую высокую эффективность вакцины против симптоматического ковида, 80,7% против 54,9% в подгруппе менее 6 недель — но интерпретацию этого результата осложняет неоднородность четырех подгрупп, которая образовалась из-за второго злоключения.
Злоключение два произошло, когда началось производство препарата для 3 фазы КИ в Великобритании.
Подрядчик, выпускавший вакцину для I/II фазы КИ, измерял концентрацию аденовируса в вакцине методом спектрофотометрии — в дозе должно было быть 5 х 10 в 10 степени вирусных частиц (SD — single dose). При контроле качества первой партии для 3 фазы от другого подрядчика вакцину исследовали методом спектрофотометрии и методом ПЦР — и во втором случае намерили всего 2,2 х 10 в 10 степени вирусных частиц в дозе.
Было решено считать приоритетной концентрацию по спектрофотометрии — а зря: уже после начала вакцинации по снижению реактогенности вакцины организаторы поняли, что что-то не так, и обнаружили, что некое вспомогательное вещество в составе вакцины из новой партии «неожиданно» исказило результаты спектрофотометрии, а корректным все это время был результат ПЦР.
Так появилась на свет низкая доза LD — low dose и когорта LD/SD: в первом промежуточном анализе она включала 2741 человек, которым сделали первый укол в период с 31 мая по 10 июня — во втором анализе когорта LD/SD немного больше, 2764 человека в Британии и 2798 суммарно.
Группа LD/SD в исследовании Чедокс1 стоит особняком: в ней только Великобритания, только возраст 18–55, группу сформировали в короткий период с 31 мая по 10 июня, а буст они начали получать только с 3 августа (медианный интервал между v1 и v2 получился 84 дня, или 12 недель).
Примерно две трети этой группы — женщины, чуть более 90% — белые, и также чуть более 90% — медицинские или социальные работники (у исследования вообще очень сильный сдвиг в сторону медицинских и социальных работников, если интересно, посмотрите таблицу из 1 промежуточного анализа:
В этой особенной группе эффективность вакцины существенно выше, чем среди остальных участников (дозировка SD/SD): 80.7% против 63.1%, в её вакцинной руке процент случаев ковида — и симптоматического, и бессимптомного — по сравнению с контролем ниже, чем в когорте SD/SD.
Это могло бы говорить о большей эффективности LD/SD, но с 10 июня, после исправления ошибки с дозировкой, эту группу практически не расширяли (добавилось 57 человек), временная авторизация ChAdOx1 в Великобритании выдана для дозировки SD/SD, и насколько мы смогли выяснить, в массовой вакцинации дозировка LD не используется —все косвенно указывает на то, что более высокую эффективность вакцины в этой когорте разработчики пока связать с дозировкой LD не смогли.
Однако они смогли кое-что другое — интегрировать данные этой особенной группы во все расчеты, так что она сместила в выигрышную для вакцины сторону и общие показатели эффективности Чедокс1, и показатели эффективности режима с интервалом 12 и более недель.
Мы в такое не играем, и смотреть эффективность будем для дозировки SD/SD.
И что же там?
🔶Сначала смотрим когорту SD/SD, симптоматический ковид:
Участников просили (и регулярно напоминали) связываться с организаторами, если они заметят у себя определенные симптомы, связанные с COVID-19. Те, кто соответствовал симптоматическим критериям, направлялись на клиническую оценку, в том числе на взятие мазка для амплификации нуклеиновых кислот NAAT (обычно это метод ПЦР). В Великобритании и Бразилии для направления на тест было достаточно хотя бы одного из симптомов: температура 37,8° C и выше, кашель, одышка, аносмия (потеря обоняния), агевзия (потеря вкуса). Если участники проходили лабораторное тестирование вне исследования, результаты регистрировались и оценивались независимым комитетом по проверке конечных точек.
Две стандартных дозы, статистика начиная с 14 дня после v2, 7201 человек в группе вакцины, 7178 человек в группе контроля (физраствор или менингококковая вакцина MenACWY), 74 случая в группе вакцины, 197 — в группе контроля, эффективность 63.1%.
🔶Теперь смотрим когорту SD/SD, бессимптомный ковид/ковид с неизвестными симптомами:
В Великобритании было организовано тестирование участников группы COV002 по почте: начиная со 2 недели после введения 1 дозы, раз в неделю они должны были самостоятельно брать у себя материал из носа и горла и направлять организаторам по почте. Любые результаты мазков, которые не могли быть сопоставлены с участником исследования хотя бы по двум полям персональных данных, не были добавлены в базу данных исследования. Оценка симптомов в рамках тестирования по почте обычно не проводилась, поэтому выявленные случаи классифицированы как бессимптомные/без информации о симптомах.
Две стандартные дозы, статистика начиная с 14 дня после v2, 2692 человека в группе вакцины, 2751 человек в группе контроля, 41 случай в группе вакцины, 42 — в группе контроля, эффективность 2%.
Ауч, это больно!
🔶Ну и смотрим “любой ПЦР+” ковид в группе SD/SD (напомним, именно эта и только эта дозировка авторизована для массовой вакцинации)
Две стандартные дозы, статистика начиная с 14 дня после v2, 7201 человек в группе вакцины, 7178 человек в группе контроля, 132 случая (1.8%) в группе вакцины, 258 (3.6%) — в группе контроля, эффективность 49.5% в конской ширины доверительном интервале.
Не дотягивает до 50%, как мы и говорили после 1 промежуточного анализа.
Чтобы скрыть эту боль, организаторы делают следующее:
🔸берут симптоматический ковид в когорте SD/SD в трех странах (Великобритания, Бразилия, ЮАР) — это 271 случай
🔸добавляют почтовый ковид в когорте SD/SD из одной-единственной страны (Великобритания) — это 83 случая
🔸домазывают данными особенной британской группы LD/SD (хотя этот режим даже не авторизован для применения) — это 61 случай симптоматического ковида и 47 случаев ковида почтового
🔸к этим 462 случаям добавляют еще 36 каких-то ПЦР+ в когорте SD/SD и 9 каких-то ПЦР+ в когорте LD/SD (расшифровки по ним мы не нашли)
🔶объединяют это все в некий новый продукт «Any PCR+» и считают эффективность вакцины уже в этом фруктовом салате из яблок и апельсинов.
Насчиталось 54.1%, что, по мнению авторов публикации, «указывает на потенциал сокращения передачи [вируса] в режиме двух доз SD».
Overall reduction in any PCR+ was 54.1% (44.7%, 61.9%), indicating the potential for a reduction of transmission with a regimen of two SDs.
Где же обещанная шекспировская драма?
В третьем акте разработчики говорят: вакцина у нас барахло, но давайте покрутим данные разным образом — что если из нее все-таки можно что-то выжать?
Смотрим эффективность в зависимости от интервала между v1 и v2
Вот симптоматический ковид
Тут вроде все ясно: чем длиннее интервал между праймом и бустом, тем лучше результат.
Для одобренного режима SD/SD при интервале 12 недель и более удалось получить аж 82.4% — однако из текста публикации следует, что участники с этим большим интервалом — преимущественно летние, когда у организаторов были проблемы с производством и логистикой и вторые дозы не подвозили вовремя. У осенних участников SD/SD, которых наконец-то провакцинировали с коротким интервалом (короткий интервал получили все участники возраста 55+ и все южноафриканцы) результаты умеренно плохие — между 50 и 60%.
Теперь смотрим почтовый ковид (только Великобритания):
Стоп, а что это здесь происходит?
В группе вакцины SD/SD с 8 неделями и менее между v1-v2 (это осенние участники, в основном 55+) отрицательные значения эффективности: 23 бессимптомных ков+ на 1256 человек в группе вакцины и 15 бессимптомных ков+ на 1209 в группе контроля.
Вакцина заапрувлена с допустимым интервалом между дозами от 4 до 12 недель — при этом для вакцинированных с интервалом 8 недель или менее риск условно бессимптомного ковида оказывается не ниже, а выше, чем до вакцинации.
Чтобы оценить эффективность Чедокс1 в предотвращении и симптоматического, и бессимптомного ковида, мы хотели посмотреть полные данные британской группы COV002 — но их в публикации нет.
Есть британский почтовый ковид (с ним все плохо), а вот симптоматический ковид по странам не разбит. Напомним, что при сложении яблок клинически выявленного ковида (14 379 участника в 3 странах) и апельсинов ков+ по почте (5443 участника в Великобритании) эффективность Чедокс1 в SD/SD режиме уже опустилась ниже 50% — мы уверены, что при честном сложении данных из одной и той же британской группы истинное значение эффективности будет хуже, и намного.
Мы также попытались оценить эффективность Чедокс1 для возраста старше 55 лет.
В таблице данных SARS-CoV2 anti-S IgG видно, что всю группу 56+ иммунизировали с интервалом между дозами 8 и менее недель, и, похоже, в Великобритании на старте КИ~80% пожилых получили интервал менее 6 недель, а ~20% — интервал 6–8 недель.
На дату отсечения 4 ноября в Великобритании отметку 14 дней со 2 дозы прошли всего около 1000 участников возрастов 56–69 и 70+: 498 вакцина и 508 контроль, все SD/SD.
В анализе на дату 7 декабря мы нашли общее число пожилых участников, получивших 2 дозы: 2218 в возрасте 56–69, 1091 в возрасте 70+, всего 3309 во всех трех странах.
И знаете что? Мы ничего не можем с этими данными сделать, потому что прямо связать все эти данные с двумя интервалами, показавшими отрицательную эффективность в почтовом тестировании, без отсутствующих в публикации данных невозможно.
Но есть ощущение, что вот эти группы
🔸SD/SD, менее 6 недель между дозами: 728 (вакцина) и 733 (контроль) участника — эффективность вакцины в почтовом тестировании -11.4% (-189.2%, 57.1%)
🔸SD/SD, 6–8 недель между дозами: 528 (вакцина) и 476 (контроль) участника — эффективность вакцины в почтовом тестировании -80.4% (-348.1%, 27.4%)
это преимущественно пожилые люди, и отрицательные показатели эффективности могут отражать какую-то серьезную проблему с воздействием вакцины на пожилых.
Отдельно тревожит, что в этом случае показатели эффективности вакцины противоречат данным исследования иммуногенности, на которые упирает АстраЗенека:
В ноябре мы опубликовали в Ланцете данные, демонстрирующие, что пожилые участники показали сильный иммунный ответ на вакцину: у 100% образовались спайк-специфические антитела после 2 дозы.
Возможно, у властей Франции, Германии, Швеции и Австрии (одобрили Чедокс1 только для лиц моложе 65), Польши (только моложе 60), Италии и Бельгии (только моложе 55) данных больше…
TL;DR без цифр
То что мы видим в данных промежуточного анализа Чедокс1, конечно, не имеет ничего общего с распространяемой через пресс-релизы информацией
Overall reduction in any PCR+ was 54.1% (44.7%, 61.9%),indicating the potential for a reduction of transmission with a regimen of two SDs.
However, overall cases of any PCR+ were reduced by 67% (95%CI 49%, 78%) after a single SD vaccine suggesting the potential for a substantial reduction in transmission.
и с заявлениями Мэтта Хэнкока
My view is that we should listen to the scientists … and the science on this one was already pretty clear, and then with this publication overnight is absolutely crystal clear that the Oxford vaccine not only works but works well
СМИ и политики водят хороводы вокруг показателей эффективности, являющихся композитными конечными точками — яблоки, апельсины, бананы посчитаны вместе, нарезаны в салат и щедро приправлены соусом скользких, ни к чему не обязывающих, но очень манких формулировок типа «указывает/предполагает потенциал к снижению распространения вируса».
Проблема в том, что этот салат приготовлен из подгнивших фруктов:
вакцина в той дозировке, которую авторизовали регуляторы, не снижает риск ковида на 50 и более процентов (а именно такие вакцины они когда-то обещали регистрировать)
в рутинном ПЦР-тестировании участников в некоторых группах она не только не снизила, но и повысила риск бессимптомного ковида
В реальном мире массовая вакцинация таким препаратом плюс дезинформация населения о его высокой эффективности может привести к ложному чувству безопасности — дальше последует “возвращение к нормальной жизни” (это и вакцинированные, снимающие намордник и отправляющиеся на вечеринку, и ослабление ограничительных мер со стороны властей) — а затем массовое распространение ковида бессимптомными и малосимптомными вакцинированными.
Вот о чем написано в Ланцете применительно к вакцине ChAdOx1 на аденовирусном векторе.
