Амазонский вариант B.1.1.248
Не такие новости мы хотели бы вам рассказывать — но других нет. Новый вариант B.1.1.248 родом из штата Амазонас, Бразилия, имеет 12 мутаций в спайк-белке (у британского варианта их 8, у южноафриканского — 10) и скорее всего ускользает от антительного ответа.
Вариант возник независимо от южноафриканского (501.V2) и британского (B.1.1.7) и распространяется из города Манаус, где осенью предполагали достижение коллективного иммунитета (серопревалентность 76%). С конца осени в Манаусе происходит что-то крайне нехорошее, но о новом варианте миру официально сообщила не Бразилия, страна карнавалов и отбитого ковид-диссидентства, а Япония, обнаружившая его у приехавших из штата Амазонас.
Цитируем сегодняшнюю публикацию Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings:
Мы обнаружили новый вариант, циркулирующий в декабре в Манаусе, штат Амазонас, север Бразилии. Новая линия, названная P.1 (потомок B.1.1.28), содержит уникальное созвездие мутаций, включая несколько мутаций известной биологической важности, таких как E484K, K417T и N501Y. Важно отметить, что линия P.1 была идентифицирована в 42% (13 из 31) положительных образцов ОТ-ПЦР, собранных в период с 15 по 23 декабря, но отсутствовала в 26 изолятах, собранных в Манаусе с марта по ноябрь 2020 года. Недавнее появление вариантов с множественными общими мутациями в спайке вызывает озабоченность по поводу конвергентной эволюции к новому фенотипу, потенциально связанной с повышенной склонностью к повторному заражению людей.
И комментарий профессора Тулио де Оливейра из Университета Квазулу-Натал (он руководит изучением нового южноафриканского варианта) для The Telegraph:
Мы знаем, что B.1.1.248 имеет одну мутацию, которая является общей с вариантом в Великобритании и Южной Африке, и это мутация в позиции N501Y. Это одна из мутаций, которая ... связана с быстрой передачей. Штаммы, идентифицированные в Бразилии и Южной Африке, также имеют мутацию под названием E484K, которая связана со снижением нейтрализации антителами – это означает, что вариант может избегать антительного ответа. Большую тревогу вызывает тот факт, что эти три варианта развивались отдельно в разных частях мира, но имеют схожие мутации.
Итак, подтвердился новый штамм в бразильском Манаусе — том самом городе в Амазонии, где “все переболели” — якобы 76% населения к октябрю имело контакт с вирусом.
В штате Амазонас живет 4 миллиона, 2 из них могут добраться до Манауса, где есть стационары, только по рекам Риу-Негру и Амазонке, набившись в лодки. Город является зоной свободной торговли с международным аэропортом, что означает завоз штаммов извне: еще летом микробиолог Фелипе Навека обнаружил в штате четыре штамма SARS-CoV2, которые не были идентифицированы больше нигде в Бразилии, но соответствуют штаммам в Колумбии, Дании и Великобритании. А ещё в дождевых лесах Амазонии крупнейший анклав диких летучих мышей.
Что могло пойти не так?
Первый случай инфекции в Манаусе был выявлен 13 марта. К концу апреля по официальным данным в штате умирало от ковида по 50 человек в день, но поскольку тестирование было ограниченным, а ковид часто классифицировался как респираторное заболевание, эксперты предполагают, что в штате было в 5 раз больше инфекций и в 2 раза больше смертей. Власти хоронили умерших в братских могилах.
Медсестра Франсинет Симоэнс из центра неотложной помощи при ковиде: Многие люди не верили, что пандемия реальна. Манаус - это оплот избирателей президента Бразилии Жаира Болсонару, который неоднократно отвергал COVID-19 как «маленький грипп».
Эти же многие люди не верили, что ковид снова придёт в город, который так сильно пострадал от первой волны — особенно с учетом данных о 76% переболевших.
Такими данными всех оптимистов обеспечили ученые, которые в погоне за славой часто не ведают, что творят.
Группа из Института тропической медицины Университета Сан-Паулу в сентябре выложила препринт исследования COVID-19 herd immunity in the Brazilian Amazon. Они протестировали на антитела пробы донорской крови, сданные в каждом месяце с февраля по август в Манаусе и Сан-Паулу. Опираясь на сомнительные методики расчета, авторы работы вывели доли переболевших по состоянию на август 66,1% для Манауса и 22,4% для Сан-Паулу (теоретический порог коллективного иммунитета при R0=2.5 они оценили в ~60%). Без учёта поправок пиковый процент образцов с антителами к SARS-CoV2 составлял 46,3% в выборке из Манауса (июнь) и 12,1% в выборке из Сан-Паулу (август).
К декабрю они доработали исследование и выложили его с новым заголовком Three-quarters attack rate of SARS-CoV-2 in the Brazilian Amazon during a largely unmitigated epidemic и ещё более жизнеутверждающим выводом:
С поправкой на случаи без определяемого уровня антител и на снижение титра антител со временем, мы оцениваем attack rate (долю переболевших) в 66% в июне и в 76% в октябре.
Некоторые эксперты говорили о том, что работа не выдерживает критики, что доноры крови с любыми математическими поправками не могут стать основой для экстраполяций на всё население, что перспектива бесплатного тестирования на COVID-19 при сдаче крови побуждала к донорству именно переболевших и контактных, что центр крови сотрудничал с Uber и предлагал скидку донорам, едущим сдавать кровь, и вся эта аналитика ровным счетом никуда не годится — но дело было сделано: новости о коллективном иммунитете разошлись по штату, на их основе политики приняли решение об ослаблении ограничений, а население в одностороннем порядке объявило эпидемию оконченной, вернувшись в рестораны, на пляжи и рейвы.
По данным Brasil.io, на 1 сентября 2020 семидневное скользящее среднее для новых инфекций в штате Амазонас составляло 565. К 1 октября этот средний показатель вырос до 850.
Однако когда The Telegraph взял комментарий у заместителя главы департамента здравоохранения штата Амазонас доктора Талеса Шинкариола, тот объяснил, что второй волны нет и не ожидается:
В Амазонасе высокий уровень сопутствующих заболеваний, включая диабет и гипертонию, что усугубляет течение инфекции - не случайно, все четыре пациента, находящиеся сейчас в ОРИТ ковидного госпиталя Delphina Aziz страдают ожирением.
Разумеется, мне некомфортно от того, что вирус все еще в популяции, но исследования показывают, что две трети Манауса уже переболели. Мы не знаем точного порога коллективного иммунитета, но поскольку мы перешли 50% отметку, второй волны мы не ожидаем.
Хочешь насмешить Бога — расскажи ему о коллективном иммунитете от SARS-CoV2 (Шинкариол, кстати, уволился в октябре).
В ноябре в штате Амазонас проходили местные выборы: у выборов в некоторых странах есть суперспособность под названием “плато”, которой они останавливают рост заболеваемости. После наступил рождественский сезон (кстати, в Бразилии сейчас лето), а в конце декабря плато сломалось и в официальной статистике по Манаусу образовался резкий рост числа заболевших.
Правительство штата сообщило, что у них всё под контролем (процитируем заявление, потому что оно удивительно напоминает другие заявления другого правительства про пресвятые койки и магически тасуемые ловкими руками проценты): С октября 2020 года мы работаем над планом действий на случай возобновления эпидемии ковида. За два месяца правительство штата Амазонас увеличило число коек для лечения Covid-19 в системе здравоохранения штата на 141%. В отделении интенсивной терапии количество коек увеличено на 139%.
С 26 декабря губернатор штата попытался приостановить до 10 января работу торговых центров, дебаркадеров, общепита и магазинов, кроме продажи товаров первой необходимости, а также запретил массовые мероприятия в общественных местах, клубах и кондоминиумах. Правда, параллельно министр туризма Бразилии разрешил празднования до 300 человек, а малый бизнес Манауса вышел на митинги — петь гимн и скандировать "Мы хотим работать" — так что губернатор отменил постановление, потом снова его утвердил, а после Нового года объявил 180-дневное чрезвычайное положение. Все это, судя по СМИ и соцсетям, никем толком не соблюдается.
Тем временем в период с 1 по 9 января 2021 в Манаусе зафиксировано 1524 госпитализации с Covid-19 – больше, чем за весь декабрь 2020 (1371 госпитализация).
Поскольку официальная ковидная статистика упускает значительную часть случаев, для оценки динамики смертности в Бразилии используют данные о захоронениях: 6 января в Манаусе было захоронено 110 человек, а уже 10 января число захоронений составило 144.
Среднее число похорон в день выросло почти на 90% за 15 дней, начиная с последней недели декабря, и вернулось к значениям худших недель весенней волны. Скорые перегружены, больницы перегружены, военные везут в Манаус кислород из соседних штатов, система не может развернуть дополнительные 392 ковидные койки, потому что нет врачей.
Но что еще хуже для нас — нет информации
Нет данных об особенностях клиники амазонского ковида, нет данных об иммунном статусе заболевших (происходят ли реинфекции или всё же болеют те, кого ковид обошел стороной в первую волну), да что там — даже описание нового штамма бразильские ученые выложили уже после того, как в воскресенье об амазонском варианте официально сообщила Япония.
И хотите знать, что делает правительство? Вчера Болсонару заявил, что федеральному правительству необходимо вмешаться в ситуацию в Манаусе, потому что город не организовал лечение ковида на ранней стадии болезни. Следом в департамент здравоохранения Манауса пришло письмо из Минздрава, в котором тот требует немедленно начать распространение информации о препаратах раннего лечения COVID-19 среди населения. Препараты раннего лечения, чтобы вы понимали — это гидроксихлорохин.
Трудно найти столь же подходящие условия для выведения и распространения злоебучего ускользающего мутанта — однако мы знаем ещё один очень, очень, очень похожий сеттинг, где все бесконтрольно переболевают, ограничительные меры формальность, а власти уверены, что подтасовка статистики и перетасовка коек позволит дотянуть до спасительного коллективного иммунитета.
У британского, южноафриканского и амазонского вариантов 5 пересекающихся мутаций: 4 из них — в спайк-белке. Замены E484K и N501Y в рецептор-связывающем мотиве RBM рецептор-связывающего домена RBD есть и у амазонского, и у южноафриканского мутантов.
Замена E484K ассоциирована с ускользанием от нейтрализующих антител: эта мутация сейчас циркулирует по всей Бразилии, она также была обнаружена в случае повторного заражения в Сальвадоре, штат Баия. Частота E484K в линии B.1.1.28 составила 13%, частота E484K в линии P.1 составляет 100% (6 из 6 геномов с информацией в интересующей позиции).
Замена N501Y ассоциирована с улучшенным связыванием вируса с клеткой и вариантами на более длинных ветвях филогенетического дерева. Эта мутация присутствует в линии P.1, но прежде не обнаруживалась в Бразилии, за исключением двух случаев из отдельной линии B.1.1.7 и одной последовательности B.1 из северо-восточной Бразилии. Частота N501Y в линии P.1 составляет 100% (7 из 7 геномов с информацией в интересующей позиции).
Что ж, всё сходится: N501Y способствует лучшему связыванию коронавируса и увеличивает контагиозность, обеспечивая взрывной рост числа случаев, а E484K снижает эффективность нейтрализующих антител, открывая вирусу возможность повторно заражать переболевших.
А изменилось ли протекание ковида — вкрадчиво спрашиваем мы? И вкрадчиво отвечаем вот что:
Из заявления японцев мы знаем, что 4 ков+ пациента из штата Амазонас прибыли в токийский аэропорт Ханеда 2 января, были протестированы и помещены в карантин, а их биоматериал был направлен на секвенирование (Национальный институт инфекционных заболеваний Японии анализирует геномы вируса в образцах всех прибывших в страну ков+ пациентов).
По-видимому, это семья: мужчина 40+, женщина 30+ и два ребенка 10+. На момент тестирования симптомы были только у женщины (боль в горле, головная боль) и у мальчика (высокая температура) — но уже в карантине мужчина резко ухудшился (респираторные симптомы) и ему потребовалась госпитализация.
В комментариях врачей, подсмотренных на просторах фейсбука, мы тоже нашли кое-что о резком ухудшении:
С новым штаммом [прежний протокол] плохо работает. Манаус: высокая заболеваемость, матовое стекло уже на 2–3 день симптомов, не реагирует на кортикоид per os, только на внутривенный. Со 2–3 дня симптомов уже фаза 2А-2В, до 80% матового стекла у молодых, без сопутствующих заболеваний. Отвечает лишь на пульс-дозы кортикоида.
А знаете, где ещё мы видели быстро развивающееся тяжёлое поражение лёгких?
В описании ADE у животных после вакцинации против SARS-CoV1 и MERS. Мы писали о том, что при определенных условиях инфекционный процесс может усиливаться в присутствии вирусспецифических антител — перечитайте тот наш пост, а еще лучше, шикарную статью Антителозависимое усиление инфекции в Википедии. Разве не похоже?
Мы были бы рады не возвращаться к теме ADE снова и снова, не тревожить переболевших, не ставить под сомнение долгосрочную безопасность вакцинированных — но для этого нужно больше данных. Да что там , хватило бы одного хорошего обзора случаев реинфекции с оценкой частоты более тяжёлого течения при повторном ковиде, с анализом иммунного статуса пациентов в отношении SARS-CoV2, с описанием клинических случаев.
Но вместо данных мы собираем по боевым листкам джунглей и соцсетям незнакомых людей непроверенные крохи информации, пытаясь понять, с чем имеем дело. И что ещё остаётся делать, если нас уже третий раз за месяц ставят перед фактом распространения опасного мутанта, которого профильные организации и научное сообщество не смогли не то что предсказать — хотя бы просто вовремя обнаружить.
Характеристики этих мутантов оцениваются на глазок, по популяционные данным, то есть по искаженной и вечно запаздывающей ковидной статистике: вроде все активно заражаются — значит, мутант более заразный, а если все начнут активно умирать — значит, мутант более летальный, а если вакцинированные начнут болеть — ну тогда, значит, мутант ускользает от поствакцинального иммунитета. Если бы мы знали, что это такое — мы не знаем, что это такое.
Добро пожаловать в науку сезона осень-зима 2020–21.
Ну и обещанные выводы:
Год назад часть человечества крупно облажалась с коронавирусом.
Пока в одной части света перестраховщики, в недавнем прошлом сталкивавшиеся с SARS-CoV1, MERS и разными неприятными гриппами, сидели в локдауне, натянув на себя маски — в других решили, что им нечего бояться. В доказательство этого всё приданое западного мира было извлечено из сундуков с нафталином: и испанка, и оспа с чумой, и даже корь, которую в последнее время часто приводят в пример как доказательство эффективности вакцинации от коронавируса (лол, что?). Всё-то мы, самонадеянные белые болваны, пережили, со всем-то мы справились — надо просто не паниковать, переболеть, привиться. Ну что, как успехи?
Месяц назад часть человечества крупно облажалась с новыми вариантами коронавируса.
Отрицать закон снижающейся вирулентности и коллективный иммунитет, говорить об эволюции ускользания, об опасности бесконтрольного распространения SARS-CoV2 в популяции с частичным, нестерилизующим иммунитетом было максимально маргинально и проклято весь прошлый год — мейнстрим утверждал, что вирус мутирует в благоприятную для хозяина сторону и медленно, а вероятность возникновения опасного сочетания мутаций ничтожна. Ну что, как успехи?
Человечество разменяло трудный дар предвидения на лёгкое счастье плыть по течению. Моделировать плохие сценарии — удел маргиналов. Высказывать опасения — удел паникеров. Мир ведёт себя как ленивый, циничный участковый: “Вот убьют — тогда и приходите”.
В манаусской выборке из 31 образца, взятого с 15 по 23 декабря, 42% приходится на новый вариант B.1.1.248. Все образцы получены из частных лабораторий, то есть новый вариант распространен в состоятельной прослойке — это означает, что богатые жители Манауса уже разнесли новый вариант по Бразилии и за её пределы. Что, если мы в присказке, а сказка впереди?
Вы, возможно, думаете, что пресловутая испанка выпрыгнула в марте 1918 из траншей Первой мировой без какой-либо предыстории? Вообще-то нет. Есть убедительные подтверждения того, что она или её прекурсор ещё зимой 1915–16 куролесили в военном госпитале в Этапле (пропускная способность 100 000 человек день) — но даже если история испанки началась не там, то совершенно точно тогда, в 1915–1916.
Большая эпидемия, как и большая война — это всегда упущенные сигналы, это проигнорированные знаки надвигающейся беды.
Секвенирование полных геномов SARS-CoV2 как система — всеобщее, единообразное, репрезентативное (хотя бы по тепловой карте населения) могло бы обеспечить раннее выявление более патогенных или ускользающих мутантов, где бы они ни появились.
Тщательное изучение реинфекций, в особенности тех, которые приводят к более тяжелому заболеванию при повторном заражении, могло бы либо исключить, либо выявить на раннем этапе и предупредить проблему ADE.
Только вот на глобальном, межгосударственном уровне этого до сих пор не делается, и не сделается, потому что ВОЗ — профанация, вне её рамок сотрудничества между ЦКЗ/потребнадзорами разных стран нет, потенциальные спонсоры проекта глобального мониторинга генетической изменчивости коронавируса сосредоточены на чипизации человечества, а политически мир разобщён больше, чем когда-либо.
В подавляющем большинстве стран этого не делается даже на государственном уровне.
Россия по состоянию на 9 января загрузила в GISAID 2 004 генома, собранных в период с марта по ноябрь 2020–0,5% от всей базы в 361 000 геномов. Основную часть работы выполняет созданный летом прошлого года на базе НИИ гриппа Российский консорциум по секвенированию геномов коронавирусов: по последним отчетам, сейчас он собирает данные из 36 регионов РФ. Для страны, где вирус активно распространяется по популяции, где чрезвычайно высок риск эволюции вируса в сторону повышения трансмиссивности или(и) ускользания от антител, Россия секвенирует слишком мало, слишком выборочно, слишком запоздало.
С другой стороны, бессистемное секвенирование ради секвенирования тоже не решение — посмотрите на Великобританию, которая загружает геномы в GISAID десятками тысяч, но упустила своего кентского мутанта.
Мы конечно же ничего не изменим этими простынями текста — просто разделите с нами, если хотите, печаль о том, что все делается через жопу
7 августа 1974 года Филипп Пети без страховки прошёл по канату, натянутому между Северной и Южной башнями-близнецами Всемирного торгового центра в Нью-Йорке на высоте 450 метров. Он прошёл туда-сюда 8 раз — но потом решил, что не следует искушать судьбу, и спустился.
Мир пока что спускаться вниз не надумал.
